Софосбувир. Лечение гепатита C ингибиторами протеазы и полимеразы

Благодаря разработкам современных фармацевтов сегодня возможно эффективное лечение ранее неизлечимых заболеваний. Вирус гепатита С – один из наиболее опасных и быстро распространяющихся. На сегодняшний день от него ежегодно погибает около полумиллиона людей, а ещё 190 миллионов являются носителями «ласковой смерти».

Софосбувир (англ. sofosbuvir) — новейший препарат прямого противовирусного действия от вирусного гепатита С. Эффективность лечения составляет почти 100%, нуклеотидный аналог, используемый в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения гепатита C. Таблетки необходимо принимать ежедневно — без прерывания терапии! — во время еды в течение 12-24 недель.

Помимо Даклатасвира в терапию к Софосбувиру могут добавляться другие лекарственные средства: Рибавирин, Ледипасвир, Велпатасвир и др. Но самой распространённой схемой лечения остаётся Sofosbuvir и Daclatasvir, так как она подходит для всех генотипов (при наличии цирроза или без него) и обладает доступной ценой.

Оригинальный препарат Софосбувир был изобретен и запатентован компанией Гидеад Сайенсиз. На мировом рынке с 2013 под торговым наименованием Sovaldi. Препарат включен ВОЗ в список важнейших лекарственных средств.

В 2013-м году в США и ЕС, после длительных клинических исследований, FDA были одобрены к применению первые новейшие пероральные препараты для лечения хронического гепатита С – ингибиторы протеазы и полимеразы, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита С. На мировом рынке возможность купить софосбувир появилась в 2013 году под торговым наименованием Sovaldi. Ингибиторы обладают так называемым прямым противовирусным действием, при этом ингибируют (блокируют) ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса.

По сравнению с другими лекарственными препаратами софосбувир показал более высокую эффективность, меньшее количество побочных эффектов и в 2-4 раза более короткую длительность терапии.

Софосбувир ингибирует РНК-полимеразы, используемые вирусом гепатита C для копирования собственной РНК.

В сентябре 2014 года компания Gilead (Гилеад) объявила, что выдаст лицензии на производство для девяносто одной развивающейся страны.

В августе 2018 года «Гилеад» и «Фармстандарт» заключили соглашение на производство препаратов sovaldi (софосбувир) в России. В том же месяце Министерство здравоохранения РФ начали проект по включению софосбувира в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов с начала 2019 года. Однако, по заявлению Минздрава, цена препарата не укладывалась в госбюджет. Вследствие этого министерство намеревалось получить лицензию у «Гилеад» на sovaldi и разработать аналог лекарственного средства.

Главным недостатком терапии ингибиторами протеазы до недавнего времени являлась высокая цена – стоимость курса препаратими «Совалди», «Харвони» и «Даклинза» доходила до 200 тысяч долларов США, тем не менее, современный рынок полон качественными дженериками.

Владельцы патента на активное вещество, а в данном конкретном случае это компания Gilead, вложила в разработку препаратов Sovaldi/Epclusa около 1 млрд. долларов. И конечно цель компании увеличить продажи оригинальных препаратов, активно развивая идею о преимуществе оригиналов над дженериками.

Однако и препараты, которые производятся в Индии, Египта, Ирландии также выпускаются по лицензии Gilead и имеют тоже активное вещество внутри таблетки, что и оригинал.

Из 11 компаний, получивших право производить препараты для лечения гепатита С, российским покупателям известны следующие: Cadila Healthcare, Cipla, Hetero, Mylan, Natco, Strides Arcolab и др.

Дженерики, производимые на заводах указанных выше производителей, являются лицензионными. А это означает, что Gilead Sciences не только предоставила комплексную технологию производства лекарств индийским компаниям, но ещё и контролирует их производство. При этом на продукцию можно самостоятельно устанавливать цены при роялти с объёма продаж в 7%.

Лицензия, предоставленная индийским фарм холдингам, позволяет им изготавливать не только Соф, но и Даклатасвир, Ледипасвир и Велпатасвир под своими собственными торговыми марками.

Одновременно с появлением легальных производителей дженериков, в Египте и Бангладеш появляются компании, которые пытаются воспроизвести технологию создания Софосбувира без вмешательства Gilead. Неизвестно, по какой технологии создаётся Софосбувир в Египте, нет информации о клинических испытаниях; но его цена ниже стоимости индийских препаратов — от $450 за курс. В египетских аптеках можно найти нелицензионные аналоги Sovaldi:

• Виропак (Marcyrl) — первый египетский дженерик,
• Гратециано и Гратисовир (Pharco Pharmaceuticals),
• Софоланорк (Vimeo),
• Софоцивир (ZetaPhar).

Под вопросом и китайские нелицензированные дженерики, которые продаются в виде порошка, а не таблеток, можно посоветовать одно: лучше с ними лишний раз не связываться. Эффективность этих препаратов неизвестна, так как клинических испытаний не проводилось, их производство никто не контролирует, к тому же известны случаи появления осложнений и даже рецидива гепатита С после употребления китайского порошка Софосбувира.

Цена на софосбувир в США по разным источникам колеблется от 84000$ до 168000$ за курс, в Великобритании 35000 фунтов за 12 недельный курс, что вызывает негативное отношение со стороны некоторых активистов.

Клинические данные подтверждают высокую эффективность препарата в отношении 1, 2 и 3 генотипа вируса гепатита С как для наивных (ранее не получавших лечение) пациентов, так и для неответчиков (пациентов, получавших ранее ПВТ другими препаратами и получивших впоследствии рецидив). Препарат так же может быть назначен пациентам с циррозом печени и ВИЧ.

Проводилось исследование комбинации даклатасвир и софосбувир: софосбувир 400 мг, даклатасвир 60 мг, 1 раз в сутки в течение 12 либо 24 недель. В некоторых группах пациенты также принимали рибавирин. В некоторых группах была вводная фаза приёма софосбувира, 7 дней.

Софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) за 6 недель излечивает гепатит С у ВИЧ-позитивных людей с острым гепатитом С при малой вирусной нагрузке. Схема лечения софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) (Harvoni), свободная от интерферона и рибавирина, при ее применении всего лишь в течение 6-и недель оказалась достаточной для излечения гепатита С у ВИЧ-положительных пациентов с недавним заражением, при условии, что вирусная нагрузка ВГС (вирусом гепатита С) была низкой, но у таких больных с высокой вирусной нагрузкой ВГС требовалось более длительное лечение согласно данных исследования, представленных на Конференции по Ретровирусным и Конкурентным Инфекциям (CROI 2016), которая прошла в Бостоне.

Данные представлял Юрген Рокштро из университета Бонна, который предсказал, что вирусная нагрузка ВГС станет ключевым фактором для принятия решений о лечении острого гепатита С.

Исследования, проведенные в интерфероновую эру показали, что лечение людей во время острой стадии инфекции ВГС приводило к значительному большей частоте ответов, и при лечении хронического гепатита, основанного на использовании интерферона, требовался меньший промежуток времени.

Внедрение антивирусных препаратов прямого действия (DAAs) в безинтерфероновые схемы сделало лечение хронического гепатита С короче, лучше переносимым и более эффективным, и многие эксперты ожидали подобных успехов и в отношении острого гепатита С. Но комбинация софосбувир + рибавирин (sofosbuvir + ribavirin), применяемая в течение 12-и недель дала частоту устойчивого вирусологического ответа только на уровне 59% при проведении небольшого исследования на ВИЧ-позитивных мужчинах с острым гепатитом С, данные которого были представлены на Собрании Гепатологов - 2015 AASLD Liver Meeting.

В настоящее время нет одобренных специфических схем лечения острой инфекции ВГС антивирусными препаратами прямого действия. Действующие руководства рекомендуют использования тех же вариантов DAA, как и при хронической инфекции, или даже продолжать использование интерферона и рибавирина. Профессор Рокштро и коллеги провели исследование, чтобы оценить безопасность и эффективность краткосрочного лечения с использованием ингибитора полимеразы NS5B ВГС – софосбувира и ингибитора полимеразы NS5A - ледипасвира у ВИЧ-положительных пациентов с острым гепатитом С 1-го или 4-го генотипов. Анализ включал 26 участников с ВИЧ в пяти местах Германии и Великобритании. Все были мужского пола, преимущественно белыми, и средний возраст составлял 41 год. У них была острая инфекция ВГС, определённая как положительный ВГС РНК тест, полученный после отрицательного теста на антитела к ВГС или РНК-теста, осуществленных в течение последних 6-и месяцев, или повышенных без другой известной причины АЛТ/АСТ в течение последних 6-и месяцев. Около 2/3 имели ВГС генотипа 1а, у остальных был 4-й генотип ВГС, средняя вирусная нагрузка ВГС по отношению к базовой линии составляла 5.4 log10 МЕ/мл. Участники или были на антиретровирусной терапии (ART) с подавленной вирусной нагрузкой ВИЧ, или не на ART и без намерения ее начинать. Пациенты на ART получали различные антиретровирусные препараты, с которыми можно было совместно назначать софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir). В наиболее часто употребляемую схему лечения входили: эфавиренз (efavirenz) (Sustiva), ралтегравир (raltegravir) (Isentress), долутегравир (dolutegravir) (Tivicay) или усиленный атазанавир (atazanavir) (Reyataz) плюс тенофовир/эмтрицитабин (tenofovir/emtricitabine) (в виде препарата Truvada).

Все участники этого открытого исследования в течение 6-и недель получали софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) с фиксированным соотношением доз (900/400мг). Обычная рекомендуемая продолжительность лечения софосбувир/ледипасвир (sofosbuvir/ledipasvir) для хронического гепатита С составляет 12 недель, хотя легче излечимые пациенты без предыдущих курсов лечения, цирроза или с низкой вирусной нагрузкой могут быть пролечены в течение 8-и недель. После 6-и недель лечения и 12-и недельного промежутка после его окончания 20 из 26-и участников (77%) достигли устойчивого вирусологического ответа (SVR12), или продолжали показывать негативный результат теста на РНК ВГС. У четверых отмечалась вирусологическая неудача – у троих был рецидив, у одного отмечалась реинфекция ВГС другого генотипа, и двух нельзя было отследить. Все три пациента с рецидивами имели высокую базовую вирусную нагрузку ВГС выше 7.0 log10 МЕ/мл; у двух из них был генотип 1а и у одного – генотип 4. Во время рецидива не было отмечено новых вирусных вариантов, устойчивых к NS5A или NS5B. В целом лечение было безопасным и хорошо переносимым с одним несвязанным серьёзным побочным явлением и без прерывания лечения по этому поводу. Наиболее частыми побочными явлениями были: утомляемость (7%), назофарингит (7%) и головная боль (6%), в большинстве в мягкой или средней форме. Профили безопасности были подобны таковым у людей, получающих усиленную или обычную схему ART, основанную на tenofovir. С учётом отсутствия рецидивов среди участников с базовым значением РНК ВГС <6.9 log10 МЕ/мл, исследователи пришли к выводу, что «пациенты с острой инфекцией ВГС с более высокой вирусной нагрузкой должны получать более длительное лечение». Профессор Рокштро заметил, что хотя более короткое лечение на интерфероне очень хорошо работает у людей с острой инфекцией, «к несчастью, DAAs не ведут себя подобным образом». Он признаёт, что ещё не ясно, когда наступает лучшее время для лечения людей с острой инфекцией ВГС. Около 25% всех людей и 15% людей с ВИЧ и сопутствующей инфекцией ВГС при острой инфекции ВГС спонтанно очищаются от вируса.

Многие эксперты рекомендуют подождать, чтобы увидеть нужно ли лечение вообще, но вероятность передачи ВГС во время этого раннего периода может быть высока. В отношении инструкций по лечению острого гепатита С профессор Рокштро предсказал, что «всё будет зависеть от вирусной нагрузки».

Необходимо обратить внимание на возможную реактивацию вируса гепатита В у пациентов, имеющих вирус гепатита В и С, и получающих терапию прямыми противовирусными препаратами. В текущих рекомендациях Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества инфекционных заболеваний говорится о необходимости скрининга пациентов на вирус гепатита В перед началом использования прямых противовирусных агентов.

Ограничения к применению

• Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B);
• пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир);
• пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к софосбувиру,
• Беременность (нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности),
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена),
• почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена),
• сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов),
• декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена);
• совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).